重磅消息：FDA批準首個依據生物標志物劃分的抗腫瘤療法

來自5月23日FDA官網的消息，FDA批準了默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補錯配缺陷（dMMR）的無法手術/轉移實體瘤。這是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發病組織批準抗癌藥物，反映監管部門對腫瘤藥物的新認識。 

FDA藥物評價和研究中心血液學和腫瘤藥物辦公室主任、腫瘤創新中心主任Richard Pazdur博士表示：“這是抗癌史上一個重要的進步。到目前為止，FDA一直依據癌癥的發病部位（如肺癌、乳腺癌）批準治療方法。現在我們第一次基于腫瘤生物標志物而不是腫瘤原始位置批準了一種新藥。”

Keytruda是一種人源化的單克隆抗體，通過增加機體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda可有效阻斷PD-1受體及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而活化T淋巴細胞，狙擊腫瘤細胞。在目前被批準的適應癥中，Keytruda以每三周30分鐘的靜脈內輸注形式給藥。注射用Keytruda存在于100毫克的一次性使用小瓶中。

dMMR的發現源自Keytruda在CRC的一個二期臨床試驗。2015年ASCO默沙東公布了dMMR作為一個生物標記對Keytruda在CRC病人應答的影響。有MMR缺陷病人應答率為62%，而MMR正?；颊邞鹇蕿?%。這令dMMR成為比PD-L1還可靠的生物標記。顯然后來前瞻性測定dMMR也更好富集了應答人群，Keytruda這個廣譜適應癥去年11月獲得FDA優先審批。 

傳統的腫瘤診斷和治療是根據發病組織，此前所有藥物都是按發病組織批準。隨著人類基因組的破解和我們對腫瘤發生理解的深入，針對特定致癌基因的所謂“籃子試驗”（basket trials）也悄然興起。這種針對致癌基因的治療在一定程度上很容易理解。如同警察打擊犯罪分子，小偷有小偷的治理辦法、毒販有毒販的治理辦法，這些辦法應該和罪犯在紐約還是在北京關系不大。當然實際情況要復雜得多。不同組織的生物環境和伴隨變異不同，目標基因在不同組織腫瘤發生、發展的作用也不同。如果考慮腫瘤微環境的其它組分，那么情況會更復雜。比如PD-1抗體目前在前列腺癌幾乎無效。 

2015年第一個根據BRAFV600變異的非惡黑實體瘤綜合試驗結果發表，標志者腫瘤治療開始從組織為中心向基因為中心傾斜?，F在美國癌癥研究院正在進行一個針對包括EGFR、HER2等30多個致癌基因的籃子試驗（NCI-MATCH），試驗結果會幫助我們了解這個治療策略的可靠性。有意思的是雖然靶向療法理論上最適合按基因分類治療，臨床試驗也早就開始，但是免疫療法卻成為第一個上市的非組織特異抗癌藥物。 

去年Keytruda傳來好消息：膀胱癌3期成功，Keytruda的臨床開發計劃包括了涉及30多種腫瘤類型的360多個臨床試驗，其中近200項試驗是Keytruda與其他癌癥治療方案的結合使用。針對泌尿生殖系癌癥適應癥來說，默沙東在膀胱癌領域中擁有最大的免疫腫瘤學臨床開發項目。

上周Keytruda又獲批聯合臨床上最常用的一種化療方案【培美曲賽（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，禮來研發）+卡鉑（carboplatin），pem/carbo】，用于轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一線治療，無論患者PD-L1表達情況如何。

這一批準使Keytruda成為首個用于組合療法治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的PD-L1免疫療法。Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯合用藥方案，將為更龐大的肺癌患者提供一種重要的一線治療選擇。同時，此次批準使Keytruda成為首個也是唯一一個可同時作為一種單藥療法和組合療法用于治療轉移性非小細胞肺癌的PD-1免疫療法。

安全性方面，Keytruda治療相關的免疫介導不良反應包括：肺炎、腸炎、肝炎、腎炎以及內分泌疾病的發生。根據不良反應的嚴重程度，Keytruda應暫緩或停止治療，并在適當時候給予皮質類固醇激素治療。此外，Keytruda也可能導致嚴重的或危及生命的輸液相關反應。因此，在給予Keytruda輸液治療時，應監視患者輸液相關反應的癥狀和體征，對于3級或4級反應，應停止輸注并永久停止Keytruda治療。

根據Keytruda的作用機制，將該藥用于懷孕的患者治療可能會對胎兒造成傷害。具有生育潛力的女性患者，在接受治療前，應告知該藥對胎兒的潛在危害。